真性红细胞增多症（Polycythemia vera，PV）是一种获得性的克隆性原发性红细胞增生紊乱。原发性红细胞增多症是由于红系祖细胞内在特性异常所致。异常红系祖细胞在外部调节因子的影响下，产生非依赖性或过度增殖，表现出血清中促红细胞生成素低下的特征，而最常见的原发性红细胞增多症即为真性红细胞增多症。

PV 起因于多能造血干细胞的突变，造成了红细胞生成过多，同时可伴有程度不一的粒细胞和血小板的过度增生。PV 隶属于骨髓增殖性疾病（MPN），是一组克隆性造血干细胞疾病。一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖。发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞分化过程中，受不明原因刺激而产生的失控性、持续性增殖病变。PV 起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种转化。年发病率为 0.4-1.6/10 万人，50-60 岁多发。

近年来研究统计表明，PV 患者最常见的基因突变是 JAK2-V617F，下图所示一项研究中，入组 272 例中国 JAK2 突变PV患者的研究结果表明（图 1），骨髓纤维化患者中的中位 JAK2 突变负荷比无骨髓纤维化的PV患者的明显更高，意味着 JAK2 突变负荷与骨髓纤维化的进展程度和更严重的脾肿大、更严重的白细胞增高相关。并且研究发现造血干细胞移植六月后，JAK2 突变阳性的 PV 患者的复发率明显高于 JAK2 突变阴性的患者复发率。由此提示，对于 PV 患者，更应重视基因突变负荷，用以指导治疗方案的选择。

PV 起病隐匿，可能出现头痛、多血症、瘤痒、血栓形成、胃肠道出血等临床表现。也有患者在发生失血、缺铁性贫血，或血栓形成而就诊时被发现。PV 发病较为常见的老年患者，也是血管性疾病（如冠状动脉病）发生率较高的人群。所以导致并发 PV 时血管性疾病的风险显著增加。

PV 的临床表现

神经症状：头痛最常见。与血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。

多血质表现：皮肤红紫，结膜充血。呈现「酒醉」面容。

出血：皮肤粘膜出血。与血管内膜损伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关。

肝脾肿大：是 PV 重要体征之一。

血栓形成和栓塞：其中脑血栓形成最多见。

PV 的诊断标准

①HGB：男性 >165 g/L、女性 >160 g/L，或 HCT：男性 >49%、女性 >48%；

②骨髓活检示三系高度增生伴多形性巨核细胞；

③有JAK2突变。

次要标准：血清 EPO 水平低于正常参考值水平。

PV 诊断需符合 3 条主要标准或第 1、2 条主要标准和次要标准。

PV 的治疗

由于临床上患者多是在体检时、或诊治其他疾病、或发生血栓事件时才发现此病，因此经常错过最佳治疗时机，而导致不可逆机体损伤。目前对于 PV 患者的一线降细胞治疗推荐羟基脲和干扰素 α（IFNα），而对于年轻患者和孕妇推荐优先考虑使用干扰素α。PV 的治疗目标是避免初发或复发的血栓形成、控制疾病相关症状、预防真性红细胞增多症后骨髓纤维化（post-PV MF）和（或）急性白血病转化。抑制骨髓造血功能，使血容量及红细胞容量尽快接近正常，延长生存期。

我国相关指南提出 PV 治疗原则包括对症处理、血栓预防、静脉放血、降细胞治疗等，高危患者应进行降细胞治疗。推荐羟基脲或 α干扰素（IFN-α）为任何年龄 PV 患者降细胞治疗的一线药物

干扰素 α 治疗 PV 的机制

干扰素作为人体天然存在的细胞因子，具有广泛的抗肿瘤免疫调节功能，包括激活 NK 细胞、CD8+T 细胞、增加肿瘤免疫原性等。IFN α 治疗 PV 的作用机制主要为抑制人红系集落形成细胞增殖，诱导细胞遗传学缓解以及通过减少 JAK2-V617F 等位基因突变负荷从而抑制血液疾病。

抑制人红系集落形成细胞增殖：红细胞过度增殖是 PV 的重要病理特征。干扰素可以抑制类红细胞集落细胞的生长和分化，并刺激成红细胞的凋亡。

诱导细胞遗传学缓解：干扰素通过诱导细胞遗传学缓解，作为非致白血病治疗方法。

降低 JAK2-V617F 等位基因突变负荷：干扰素可直接减少携带 JAK2-V617F 突变的造血干细胞数量达 40％

细胞膜蛋白的研究表明，羟基脲和干扰素 α 影响真性红细胞增多症红细胞黏附和膜蛋白表达（图 2）。使用羟基尿素（HC）和干扰素 α（IFNα）治疗后，PV 患者的钙网蛋白表达显著降低。

干扰素 α 治疗 PV 的临床疗效

干扰素 α 治疗 PV 在内的 MPN，97% 患者达到血液学缓解[5]，显著高于对照组(76%) (P<0.01)。（图 3）

IFNα 治疗 PV 在内的 MPN，患者疾病无进展生存率以及整体生存率更高，IFNα 与羟基脲治疗患者的疾病无进展生存中位时间(IFN-α 和羟基脲组分别为 5.0 年和 3.1 年)(P<0.001)(图 4A)和整体生存中位时间(IFN-α 和羟基脲组的 7.8 年vs 5.8 年)(P=0.006) (图 4B)均有显著改善。

干扰素 α 治疗 PV 的用量用法

IFNα 治疗 PV 用药方法为 30μg~50μg /次，每日或隔日一次皮下注射。一般生效的中位时间为 8~12周，血像改善需 2~3 个月，骨髓细胞学改善需 6~12 个月。联合靶向药物、化疗可增强临床疗效。此外，IFNα 还可使 PV 患者的血小板计数、皮肤瘙痒和脾脏肿大得到显著改善。

总结

干扰素 α 具有综合性的抗肿瘤作用机制，可用于多种骨髓增殖性肿瘤的治疗，在治疗 MPN 类疾病中，仍然处于一线治疗的位置，长期治疗有望获得细胞遗传学和分子遗传学深度缓解。PV 治疗中，羟基脲或干扰素 α（IFNα）为任何年龄 PV 患者降细胞治疗的一线药物。早期运用干扰素 α 促进临床和细胞学缓解。

（来源：运私塾）